骄傲,知己知彼 优化免疫治疗战略——乳腺癌免疫治疗现状及发展,米粉卡

乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤,尽管乳腺癌归纳医治取得了长足开展,仍有15%患南师大毕博渠道者会发作搬运或逝世。近年来,免疫医治成为肿瘤医治热门。尽管传统观念以为,相较于免疫医治取得重要开展的黑色素瘤、肾细胞癌等,乳腺癌免疫原性较差,但近年研讨标明,免疫医治可发动免疫活化通路,特异性杀伤肿瘤细胞,为进一步改进乳腺癌患者预后供给新途径。

因为免疫医治具有推迟反响和应对耐久的特色,免疫医治与其他疗法的联合医治,以及运用免疫标志物准确猜测医治反响,成为免疫医治开展的新方向。本文拟就乳腺癌免疫医治的根底及现状作出总述,并对免疫医治的特色及展望作出总结。

1.乳腺癌免疫根底

1.1.肿瘤滋润淋巴细胞

肿瘤滋润淋巴细胞(TILs)在肿瘤免疫医治中是一重要概念,是指集合在肿瘤病灶区域内的淋巴细胞。既往研讨在多种实体瘤中对TILs水平进行评价,成果显现,TILs具有潜在的效果评价和预后价值。关于乳腺癌,也有研讨显现出类似定论,从分型上来说,三阴性乳腺癌的TILs水平更高,HER-2阳性乳腺癌次之,激素受体阳性/HER-2阴性型TILs水平相对最低。而在同型乳腺癌中,高TILs水平提示预后较好,对各种医治的反响也更好。CLEOPATRA研讨运用曲妥珠单抗联合多西他赛作为搬运性HER-2阳性乳腺癌患者的一线医治,并与加帕妥珠单抗或安慰剂的医治效果进行比照,成果显现,肿瘤基质的TILs水平每添加10%与更长的总生计(OS)期相关。

此外,探求TILs水平在乳腺癌新辅佐化疗后的效果猜测效果也是近年研讨热门。各类研讨显现,与免疫功用低下、免疫细胞滋润少的乳腺癌比较,免疫细胞滋润丰厚的乳腺癌病理彻底缓解(pCR)率显着较高,生计获益也更显着。

1.2.乳腺癌肿瘤微环境

在正常情况下,免疫系统终究发作的影响由细胞散布和全体免疫环境所决议,免疫系统在激活要素和按捺要素的两层效果下到达平衡。而肿瘤的发作会打乱这一平衡,终究往往是免疫按捺占主导,导致肿瘤的逃逸和开展。

在乳腺癌病灶中,免疫细胞的组成以T淋巴细胞为主(70%-80%),其次是B淋巴细胞(1初代吸血鬼0%-20%)、巨噬细胞(5%-10%)、天然杀伤细胞(NK细胞)(<5%)以及呈上抗原的树突状细胞。以上各类细胞又有不同的亚类,它们一起参加杂乱免疫系统的组成,使得肿瘤微环境中的免疫状况在免疫激活和免疫按捺两方面动态转化。免疫修改假说解说了免疫系统控制肿瘤成长和刻画肿瘤免疫原性的进程。假说以为,部分免疫反响在肿瘤开展中起着两层效果。一方面,它能够经过免疫介导的细胞逝世杀伤肿瘤细胞,导方大同致肿瘤彻底铲除或许成长速率减慢;而免疫修改则是对存活的肿瘤细胞进行挑选的进程,这部分具有最少免疫原性的细胞逃脱免疫系统的辨认和杀伤后能够逐步成长分散,形成了促进肿瘤成长的炎性环境,进一步促进肿瘤开展。

肿瘤发作后,肿瘤-免疫循环也能够解说胰腺炎是什么病肿瘤与宿主间的相互效果。首要,各种要素导致肿瘤细胞逝世,开释相关抗原,这一进程被称为免疫原性细胞逝世(immunogenic cell death)。抗原呈上细胞如树突状细胞向免疫功用细胞呈上这些抗原,导致T细胞等在淋巴安排内发动和活化。尔后,细胞毒性T淋巴细胞(CTL)进入血流,搬迁并渗透到肿瘤微环境中,在肿瘤微环境中辨认肿瘤特异性抗原,与其结兼并终究杀死肿瘤细胞。免疫医治的终究意图便是使这一循环继续下去,终究导致肿瘤细胞的很多逝世,然后起到临床医治效果。

2.乳腺癌免疫医治战略

2.1. 免疫检查点按捺剂

免疫检查点作为免疫系统的保护性效应分子,生理状况下能够防止炎症引起的T细胞过度西宁汪玉芳活化,以坚持本身的免疫耐受性。肿瘤细胞一般会过度表达免疫引荐检查点分子,按捺宿主的免疫应对,逃防止疫监视和进犯。经过阻断免疫检查点,从头康复宿主免疫活性,杀伤肿瘤细胞,是乳腺癌免疫医治中研讨最多的范畴。

2.1.1. PD-1/PD-L1按捺剂

正常情况下,程序性逝世因子1(PD-1鹤山英皇数字电影城)在体内多种免疫细胞上都有表达,包含活化的T细胞、B细胞、NK细胞、活化的单核细胞、树突状细胞等,经过与程序性逝世配体(PD-L1)的结合,在约束本身免疫方面发挥重要效果。乳腺癌也表达PD-L1,且三阴性乳腺癌五子棋技巧较其他亚型表达程度更高,约有20%~30%表达PD-L1。在乳腺癌中,PD-L1与T细胞上的PD-1结合,抑自豪,知己知彼 优化免疫医治战略——乳腺癌免疫医治现状及开展,米粉卡制肿瘤微环境中的适应性免疫反响,然后使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的杀伤效果。按捺PD-1/PD-L1通路,反转免疫按捺的肿瘤微环境,从头激活免疫系统,已经成为多种实体瘤的医治战略之一。

值得留意的是,尽管经典理论以为肿瘤细胞表达PD-L1介导免疫逃逸是发挥PD-1/PD-L1通路的首要机制,但多项研讨标明,三阴性乳腺癌患者PD-L1的表达首要在肿瘤滋润免疫细胞上,而非直接表达在肿瘤细胞上。因而,PD-1/PD-L1按捺剂在乳腺癌医治中的效果机制还需进一步探求。

表1 PD-1/PD-L1按捺剂用于三阴性乳腺癌医治

迄今为止,已有多项针对PD-1/PD-L1按捺剂用于乳腺癌医治的研讨报导。

a)PD-1/PD-L1按捺剂用于三阴性乳腺癌

KEYNOTE-012研讨中共归入27位PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者,这些患者此前因搬运性疾病承受过2~9线不等的医治。在承受PD-1按捺剂帕博利珠单抗医治后,总缓解率(ORR)为18.5%,在37.5%的患者中调查到了肿瘤体积缩小,临床获益率(CBR)为25.9%。患者6个月的无开展生计(PFS)率为24.4%,中位远足牦牛在哪买OS超越11个月。此外,PD-L1表达程度越高,医治应对越显着(P =0.028)。另一项JAVELIN研讨对单药Avelumab的医治效果进行了评价,研讨共归入168位部分开展或晚期乳腺癌患者,其间三阴性乳腺癌58例。终究三阴性亚组ORR为5.2%,45.7%的患者调查到肿瘤体积缩小。整体人群中共13.7%的患者呈现3级以上医治相关不良事情,包含2例医治相关逝世。该研讨也调查到了PD-L1阳性患者在医治反响上的获益,PD-L1阳性组(肿瘤相关免疫细胞PD-L1表达≥ 10%)医治反响率为16.7%,而PD-L1阴性组医治反响率为1.6%。

Schmid等人的研讨是迄今为止针对三阴性乳腺癌患者样本量最大的研讨,共115位部分开展或晚期三阴性乳腺癌患者承受单药Atezolizumab医治。中期成果显现,依照RECIST规范ORR为10%,而依据改进RECIST规范ORR为13%。此外研讨数据还标明,运用Atezolizumab作为一线医治的患者应对率更高(11% vs 26%)。

联合医治或许会添加患者获益份额。一项用于评价艾日布林与帕博利珠单抗联合用药的单臂研讨,其间期成果显现,106名可评价患者中ORR为33%。IMPASIION 130的Ⅲ期临床实验成果使得晚期三阴性乳腺癌患者免疫医治遭到注目,研讨别离归入451位患者行Atezolizumab+白蛋白紫杉醇联合医治或安香港迪士尼乐土慰剂+白蛋白紫杉醇医治,终究在ITT人群和PD-L1阳性人群均调查到了PFS的显着获益,ITT人群PFS从5.5个月延伸到7.2个月(p=0.0025),PD-L1阳性人群PFS从5.0个月延伸到7.5个月(P<0.01);在PD-L1阳性人群中,OS也有显着改进,从15.5个月延伸到了25.0个月。

b)PD-1/PD-L1按捺剂用于非三阴性乳腺癌

在JAVELIN实验中,能够调查到PD-L1按捺剂avelumab在非三阴性乳腺癌亚组的效果。110位非三阴性乳腺癌患者中,仅有1位到达CR,1位到达PR,整体反响率为1.8%,临床获益率为26.4%。

关于HER-2阳性乳腺癌患者,临床前研讨成果标明,抗PD-1抗体能够进步抗HER-2的医治效果,提示免疫医治和抗HER-2靶向医治联合的或许性。临床实验NCT02605915、NCT02924883拟招募部分开展或搬运的晚期乳腺癌患者,探求PD-1按捺剂atezolizumab和抗HER-2联合医治的效果及安全性。KEYNOTE-0女性的战役之龌龊的买卖28实验则评价了帕博利珠单抗在ER阳性/HER-2阴性且PD-L1阳性乳腺癌患者的效果,共24位患者承受了帕博利珠单抗医治,中期成果显现,整体反响率为12%,临床获益率为20%。安全性方面也是可承受的,1~2级不良反响常见,包含关节痛、疲惫、肌痛和厌恶等,仅4%的患者呈现了3级以上的不良反响,无医治相关逝世发作。

2.1.1.CTLA-4按捺剂

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)是T细胞外表的一种跨膜受体,在T细胞活化的初期阶段阻挠潜在的本身反响性T细胞,参加免疫反响的负性调理。CTLA-4按捺剂在乳腺癌免疫医治中的运用较少,仍处于初期探求阶段。在一项Ⅰ期临床实验中,Vonderheide等人评价了26例激素受体阳性的晚期乳腺癌患者运用CTL花臂A-4按捺剂Tremelimumab联合依自豪,知己知彼 优化免疫医治战略——乳腺癌免疫医治现状及开展,米粉卡西美坦的药代动力学、效果及安全性。成果标明,两种药物之间未调查到药物动力学相互效果,大多数与医治相关的不良事情为轻中度,11例患者调查到了继续12周以上的疾病安稳时。McArthur等人归入19例拟行乳房全切术的乳腺癌患者,研讨在术前承受冷冻融化术和/或CTLA-4按捺剂伊匹木单抗医治的效果,成果提示单药运用伊匹木单抗或联合冷冻融化术都是安全、可耐受的,不会形成延期手术,且具有诱导和协同抗肿瘤免疫的效果。

2.2.医治性疫苗

根据TILs对乳腺癌预后及医治效果的影响,进步TILs水平成为免疫医治的另一潜在办法,而以肿瘤特异性抗原为靶点的疫苗则能够发作针对肿瘤的T细胞。现在,关于乳腺癌医治性疫苗存在多种靶点,包含HER-2、sialyl-Tn-KLH、MUC1、端粒酶、生计素、乳腺球蛋白、p53骤变等等。其间,HER-2肽疫苗和sialyl-Tn-KLH疫苗尽管在前期临床实验中表现出了较好的抗肿瘤活性,却未到达随机研讨的首要临床结尾。

HER-2抗原肽E75是来历于HER-2蛋白胞外结构域的HLA-A2/A3约束性多肽,能够有用影响E75特异性细胞毒性T淋巴细胞的扩增,然后发挥抗肿瘤效果。Mittendorf等人对E75疫苗的研讨成果显现,五年DFS在疫苗接种组和对照组别离为89.7%和80.2%(P=0.08),无统计学差异。在对sialyl-Tn-KLH疫苗的Ⅲ期实验中,疫苗接种组和对照组的TTP别离为3.4个月和3.0个月,均匀生计时刻别离为23.1个月和22.3个月,均未调查到显着获益。

对乳腺癌医治性疫苗的研讨仍在探求中,将疫苗与PD-1/PD-L1抗体结合或选用分子界说的二代疫苗则或许有着潜在医治效果,尚须未来进一步研讨验证。

2.3. T细胞相关医治

嵌合抗原受体(CAR) 能引导T细胞辨认肿瘤细胞过度表达或仅在肿瘤细胸闷气短胞上表达的抗原,C自豪,知己知彼 优化免疫医治战略——乳腺癌免疫医治现状及开展,米粉卡AR润饰的T细胞医治在白血病、黑色素瘤、胶质瘤等肿瘤中取得了令人欢喜的医治效果,其在乳腺癌范畴的运用也是一种新的免疫医治战略。一项对晚期HER-2过表达肿瘤的研讨标明,将接种疫苗后,由外周血单核细胞发作的自体HER-2特异性多克隆T细胞过继回输是安全的,且有必定的抗肿瘤效果。但细胞来历有限、触发靶外毒性效应等问题仍是约束这一技术开展的原因,也提示需求新CAR靶点和新的整合办法进步扩增功率、削减不良反响的发作。

3.乳腺癌免疫医治特色及展望

乳腺癌患者的免疫医治具有不同于传统医治战略的特色,知道这些非常规反响形式能够进一步优化乳腺癌免疫医治的现状,为未来研讨供给方向。

3.1.应对耐久

免疫医治在乳腺癌患者中有特别的应对形式。尽管各种免疫医治都能够诱导抗肿瘤反响,且能被传统规范(如RECIST规范)检测到,但免疫医治一般表现出推迟反响,即在医治开端后数月后才发作应对。一旦发作应对,即便免疫医治因严峻不良反响或其他原因中止,客观临床反响也会继续较长时刻。KEYNOTE-012研讨自豪,知己知彼 优化免疫医治战略——乳腺癌免疫医治现状及开展,米粉卡亚组剖析中,到达反响的中位时刻是17.9周,SD患者反响时刻继续17周,三位PD患者别离取得长达24.1、24.7、47.3周的应对。JAVELIN研讨中,患者中位应对继续时刻为28.7周;Schmid等人的研讨中,中位应对时刻为21.1个月。有学者以为免疫医治的耐久应对源于免疫激活后的记忆性,这一特色也提示乳腺癌患者在免疫医治上的获益或许远不及现状,需求更多研讨探求最佳用药计划,以期进一步改进患者预后。

3.2.联合医治

不同肿瘤类型之间的免疫原性和诱导免疫反响的才能存在很大不同。黑色素瘤、肾细胞厚道写作业1癌、肺癌等免疫原性较强的肿瘤在免疫医治上为“热肿瘤”,单一的免疫检查点按捺剂对这些肿瘤的医治效果较好。而关于乳腺癌患者来说,即便三阴性乳腺癌免疫原性相对较强,但仍归于TILs滋润少、免疫标志物表达低的“冷肿瘤”,往往不能经过单药免疫医治取得有用的抗肿瘤免疫应对。因而,经过免疫医治和其他医治联合,将“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”,是乳腺癌患者免疫医治的新方向。

乳腺癌传统医治办法能够影响免疫系统,与免疫医治发作协同效果。化疗可促进肿瘤抗原开释,激活免疫循环,增强针对免疫检查点按捺的抗肿瘤反响。化疗还能够经过按捺免疫负性调理细胞(例如髓源按捺细胞等)直接影响抗癌免疫效应。不同品种的化疗药物或许存在不同的机制影响免疫系统:紫杉醇类药物能够额定激活Toll样受体活性并增强树自豪,知己知彼 优化免疫医治战略——乳腺癌免疫医治现状及开展,米粉卡突细胞活性,还能够诱导肿瘤排泄干扰素并激活T细胞;蒽环类药物也能够增强树突状细胞的功用;吉西他滨能削减髓源性按捺细胞的数量,然后按捺T细胞的功用。

放疗也能够和免疫医治发作协同效果。给予乳腺癌患者规范剂量和模厄贝沙坦氢氯噻嗪片式的放射医治,能够诱导肿瘤细胞发作免疫原性细胞逝世。免疫原性细胞逝世后开释损害相关的分子形式,如ATP、HMGB1、钙网蛋白等,这些信号会发动信号下流一系列免疫激活。还有研讨显现,放疗可添加Ⅰ型细胞因子的排泄,上调免疫细胞上粘附分子的表达,增强肿瘤细胞外表MHCⅠ类分子的表达。上述润饰效果使抗原呈上细胞在肿瘤区簿本全彩域集兼并影响抗原特异性T细胞的发作,然后促进免疫。

跟着对乳腺癌传统药物免疫机制的深入了姑娘解,将传统药物与免疫医治联合运用将是未来乳腺癌免疫医治的趋势。

3.3.假性开展与过度开展

免疫医治初期呈现原可测量病灶的增大或许呈现新病灶,但临床病况不恶化,一段时刻后病灶缩小的现象被成为假性开展(pseudo-progression)。以往研讨数据标明,使超级无敌唱衰你用免疫检查点按捺剂后有2.8%~15.8%的肿瘤患者会呈现假性开展,关于乳腺癌患者,Schmid等人的中期成果显现3%的患者在医治后呈现假性开展。假性开展实质上是医治前期病灶中免疫细胞的滋润,自豪,知己知彼 优化免疫医治战略——乳腺癌免疫医治现状及开展,米粉卡和免疫医治起效前期免疫细胞的招募和集合有关,病理上表现为肿瘤周围免疫细胞的滋润、水肿和坏死。

与假性开展对应,免疫医治进程中还或许呈现反常的与预期不符的病灶增大,肿瘤成长速率反常加速,被称为过度开展(hyperprogression phenomenon)。高龄、承受过放疗、EGFR和MDM2基因骤变或许与发作过度开展有关[。乳腺癌免疫医治中没有有此现象报导,但免疫医治中这种特别的应对形式应该引起研讨者的留意,对其机制的讨论也将辅导免疫医治的优化。

3.4.免疫医治生物标志物的建立

探求免疫标志物对预后和医治反响方面的价值具有重要临床意义。KEYNOTE-012和JAVELIN研讨均提示PD-L1阳性患者更或许对免疫医治发作应对,IMPASSION 130研讨则直接调查到PD-L1阳性患者在PFS和OS上的显着获益。IMPASSION 130研讨在2018年圣安东尼奥(SABCS)乳腺癌大会上报导了自豪,知己知彼 优化免疫医治战略——乳腺癌免疫医治现状及开展,米粉卡第二阶段研讨成果,提示肿瘤相关免疫细胞表达PD-L1是Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇医治获益的猜测因子,但未检测到其他常见免疫标志物如CD8+、TILs、肿瘤细胞PD-L1等和医治间的联系。

挑选具有猜测效果的免疫标志物能够更准确地辅导乳腺癌患者的免疫医治。可是,现在关于检测PD-L1表达的办法学问题没有有一致的规范,多篇相关研讨选用了不同的阳性规范截断值,PD-L1的IHC规范化检测办法也没有一致。还有研讨者提出,测定PD-L1的mRNA也是较安稳且有优势的办法,且发现乳腺癌PD-L1的mRNA高表达与部分TILs滋润添加和较长的无复发作存显着相关。但mRNA的测定成果与IHC之间仍存在一些差异,关于测定PD-L1 mRNA的临床运用,仍须更大样本以及在其他类型肿瘤中进一步验证。

4.小结

免疫医治是乳腺癌患者可等待的新医治战略,尤其是PD-1/PDL-1按捺剂在三阴性乳腺癌患者中取得了令人欢喜的研讨成果。关于免疫医治机制的探求有助于对乳腺癌免疫根底的了解,而各类医治战略的医治潜力仍须进一步研讨。了解免疫医治的反响形式、探求联合医治的效果及安全性、确认牢靠的免疫标志物是未来的研讨方向。

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